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 La Quinta Luna está situada en Cholula, la ciudad más antigua del continente que ha sido habitada sin interrupción por cerca de 4000 años. La ciudad se localiza cerca de Puebla, la ciudad capital del estado del mismo nombre, a unos 115 kilómetros de la ciudad de México. A su vez, el hotel se encuentra en el barrio de Santa María Xixitla, que desde la época prehispánica formó parte de la ciudad de Cholula. La Quinta Luna está ubicada en una casona del siglo XVII que fue restaurada por la familia Cárdenas González de Cossío en 1996-1998, quienes aún viven en ella y manejan el hotel. La casa es un edificio catalogado como monumento histórico por el Instituto Nacional de Antropología e Historia y conserva su estructura y sistema constructivo original. Durante el período colonial, esta casa albergó a don Juan de León y Mendoza, descendiente de la nobleza indígena prehispánica y uno de los caciques más importantes de principios del siglo XVIII. En el hotel, el día de hoy, existe un fuerte contraste entre una exquisita arquitectura colonial clásica representada por el edificio, y el arte pictórico mexicano contemporáneo que viste sus muros con forma y color.
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